우리대학 생명시스템학과 김종민 교수 연구팀이 미국 예일대학교 전형준 교수 연구팀과의 국제공동연구를 통해 폐동맥고혈압 질환의 발병원인을 규명하고 이를 치료할 수 있는 새로운 화합물을 발견했다. 진단 후 3년 내 사망률이 45%에 이르는 치명적인 질환인 폐동맥고혈압 치료제 개발의 획기적인 전기가 마련될 것으로 기대된다.

이번 연구결과는 심장혈관 분야 전문학술지인 서큘레이션(Circulation) 온라인판에 지난 10월 21일자로 소개되었으며, 프린트판은 11월 말경에 게재될 예정이다. 서큘레이션은 임팩트팩터(IF·논문인용지수)가 14.948에 달하는 심장혈관 분야에서 세계 최고 권위를 자랑하는 미국심장학회 (American Heart Association; AHA)의 공식 전문학술지이다.

(논문링크)

http://circ.ahajournals.org/content/early/2014/10/21/CIRCULATIONAHA.114.013339

연구팀에 따르면 폐동맥고혈압은 폐혈관세포들이 비정상적으로 증식해 혈관의 변형을 일으키고, 폐동맥의 혈압을 높여 폐혈액순환이 나빠지는 질환이다. 이로 인해 심장의 과부화가 생겨 심부전으로 사망하게 되며, 사망률이 진단 후 3년 이내 45%에 이를 정도로 아주 치명적인 병이다. 전 세계적으로 10만여명, 국내에는 약 2,000여명의 환자가 있는 것으로 조사되고 있다.

지금까지 개발됐던 치료제들은 막히거나 좁아진 폐혈관의 확장을 유도해 혈액순환의 저항을 낮추는 전략으로 접근했지만, 실제 환자들에게 적용한 결과 단지 증상을 완화하거나 지연시키는 정도의 효과만을 거두며 여전히 높은 사망률을 나타냈었다.

김종민 교수 연구팀은 이에 따라 기존 연구와 다른 각도에서 접근하기로 했다. 폐동맥고혈압에서 발견되는 비정상적인 폐혈관세포의 증식에 초점을 맞춰 증식을 유도하는 원인을 규명하고, 이를 억제하는 새로운 치료 패러다임을 제시하고자 했다.

그 결과 폐동맥고혈압 환자들의 폐혈관에서 MEF2 전사인자의 활성 저해로 인해 작은 RNA단편(microRNA)들의 발현이 저해되고 있으며, 이것이 폐혈관세포들의 비정상적인 증식과 혈관변형을 유도한다는 점을 증명했다. 이러한 새롭게 규명된 폐동맥고혈압 발병기전을 토대로 저해되어 있던 MEF2 전사인자를 재활성시켜 저해된 RNA단편들을 정상으로 회복시켜줄 수 있는 특정 화합물(MC1568)을 발견했다.

연구팀은 폐고혈압을 가진 쥐 동물모델에서 MC1568을 복강 내로 투여하여 폐동맥혈압의 저하, 폐혈관세포들의 증식 저해 등의 개선 효과가 있는 것을 증명했으며, 효과가 입증된 이 화합물이 폐동맥고혈압 환자들에게도 응용될 수 있을 것으로 기대하고 있다.

김종민 교수(뒷줄 오른쪽에서 두번째)와 연구실 멤버들

이번 연구성과는 폐동맥고혈압분야 세계 최고 권위자중 한명인 미국 예일대 전형준 교수연구팀과 국제협력 공동연구를 통해 얻었으며 한국연구재단 신진연구지원사업과 한국보건산업진흥원의 중개기반연구에서 지원했다. 김종민 교수는 “기존 혈관확장을 표적으로 하는 치료제로부터 폐혈관세포의 비정상적인 증식을 억제하는 작은 RNA조각을 표적으로 하는 새로운 패러다임의 치료제를 제시 했다는 점에서 본 연구에 의의가 있다고 생각하며, 심장에서의 MC1568의 부작용이 없음을 몇 가지 조사를 통해 검증 하였지만 다른 기관 및 조직에 MC1568의 부작용 여부를 면밀히 검토한다면 환자에 직접 응용 할 수 있는 좋은 기회가 될 것으로 생각한다”고 말했다.

- 주요 키워드 설명

microRNA (작은 RNA조각) : 마이크로RNA (microRNA)는 19~25개의 뉴클레오타이드 (nucleotide)의 짧은 단일 가닥 (single-stranded) RNA로 유전자의 발현 과정에서 전사 후 조절인자(post-transcriptional regulator)로서 기능을 한다고 알려져 있다.

Pulmonary arterial hypertension (폐동맥고혈압) : 다양한 원인에 의해 폐동맥압이 증가하여 (안정시: 폐동맥압이 25 ㎜Hg 이상, 운동시: 30 ㎜Hg 이상) 숨가쁨, 현기증, 실신 등의 증상을 보이는 질환

MEF2 transcription factor (MEF2 전사인자) : Myocyte Enhancer Factor-2 (MEF2)는 세포내 분화, 발생에 관련된 유전자들의 발현을 조절하는 중요한 전사인자로 알려진 단백질로, 최근에는 폐혈관계의 항상성을 유지하는데 매우 중요하다고 알려져 있다.